國泰證期研究部
生華科 (6492 TT)
Call memo
20251028
1.生華科兩大潛力藥物
1)Pidnarulex (CX-5461)，領先全球臨床進度的 G-quadruplex 穩定劑，目前進度最快的一個瞄準在G4靶點上的藥物。
2)Silmitasertib(CX-4945)，為Google 點名的 CK2 inhibitor，可以把冷腫瘤變熱腫瘤，罕見但關鍵的CK2靶點，精準抑制癌細胞。基本上兩個藥物的靶向都很難成藥。
2.很難成藥的原因在於，實驗室找到一個藥物之後，在最佳化的過程中毒理與吸收過不了關，甚至無法進臨床，或者進臨床很早就夭折了。相較於其他類似藥物，想要瞄準在生華科新藥的相同靶點，常常因為毒性過不了關。而這顆藥最大的特點在於這兩個藥物的出奇的安全。
3.Pidnarulex(CX-5461)為市場首見，獲得美國 FDA 授與 Fast Track 資格的創新機轉藥物，具 First-in-Class 及重磅藥物商化潛力。獲選NCI重要開發藥物，初步有四項計畫即將展開，為全台首見。
4.Silmitasertib (CX-4945)是進度最快的 CK2 抑制劑。生華科雖然有潛在競爭者，他更精準地瞄準 CK2 alpha，目前還不知道他的臨床資料結果。他的專一性是在 CK2 alpha，是不是比較好，並不知道，對方還在很早期。但目前看到CX-4945的整個療效和安全性是獨一無二的。
5.生物科技公司都希望能夠有授權，能夠共同開發或者有合作夥伴。就算生華科再怎麼努力，也不太可能在未來拿到藥證之後還有辦法向全世界鋪貨。現在正積極地把現有資料和各種潛在夥伴做溝通。
6.目前兩個藥的臨床進展都進入開發深水區，所以有一些新的策略或臨床試驗在設計和佈局中。
7.Pidnarulex (CX-5461)已完成澳洲血液性癌症試驗，以及之前在加拿大完成乳癌為主的實體腫瘤試驗。目前正在進行中的是針對乳癌、胰臟癌、卵巢癌和攝護腺癌這四種實體腫瘤。再加上(CX-5461)有大量學術論文支援，這個靶點是非常好的，只是成藥難度高。
8.作為少數 G4 穩定劑，在臨床試驗中又有優良的安全性資料，NIH 自然會與我們合作。目前總共有四個 NIH 案子：一個是實體腫瘤，一個是單獨使用藥物在 MYC基因變異B細胞淋巴瘤；另一個是針對難治性微衛星穩定結直腸癌，並與 Regeneron PD1 合作；還有一個正在設計的 protocol，藥物將與ADC併用、用於 HER2 表現量低的乳癌病人。
9.這樣的佈局都是針對癌症中困難的題目，來測試藥物的可能性。好處是在有限資源下能利用 NIH 資源，加速藥物找到更好適應症和更大合作機會。生華科的四個 NIH 案子通通沒有被川普砍掉預算，在 NIH 裡一定是 high priority。
ＣＸ—４９４５
10.Silmitasertib (CX-4945)已完成膽管癌的臨床試驗；另一個是基底細胞癌的皮膚癌，單獨使用藥物也看到很強的趨勢。在最惡性的小兒腦瘤作為最後一線單獨使用，在末期癌症病人仍能活三個月以上，最長 256 天。
11.也許乍看活 256 天並不多，但這些病人已是極度末期的，有超過一半時間昏睡的病人。惡性腦瘤來說，以單獨使用藥物，病人居然還能活三個月，對臨床醫生是非常有意義的存活率改善，更何況是單獨使用藥物。這個臨床試驗最重要價值是收集到小孩子藥物動力學資料，並告訴我們藥物能進入腦部腫瘤裡面。
12.目前正積極進行 Penn State 的 CK2 專家團隊。Dr. Behura 在動物試驗中測試多個 CK2 候選藥物，生華科的藥物是動物試驗裡最強的 CK2 抑制劑。除了神經母細胞瘤之外，還有兩個適應症正在準備中。神經母細胞瘤裡，已收到 11 個病人。第七號病人效果非常好，是非常少見的骨肉瘤。第八至十一號病人仍在治療中，尚難下結論。
13.第七號病人腫瘤中間液化（liquify），只剩腫瘤薄外層活著。暗示與 Google AI發現的類似現象，在免疫檢查點治療中，腫瘤大小偽陽性變大，但中間爛掉，腫瘤再難生長。
14.CX-4945是市場首見的 CK2 抑制劑靶點， CK2 牽涉許多不正常路徑，這些不正常路徑常是人類疾病重要原因。生華科的藥物獨特之處是阻斷這些不正常路徑，正常化這些路徑。
15. CX-4945它可降低一些發炎反應，也在病毒感染免疫風暴或癌症抗藥性路徑中發揮作用。如果要用類似藥物來形容，生華科的藥物像幾乎無副作用的類固醇。副作用主要集中在腸胃道。去年開始團隊研究為何腸胃道副作用產生。癌症臨床試驗病人又吐又拉，耐受性不佳。找到原因後，花六個月開發新劑型，目前也完成新舊劑型 PK 比對。
16.動物實驗顯示新劑型完全拿掉不良反應，人體實驗尚未見腸胃副作用。新劑型可解決原來腸胃道副作用。同時，生華科補強原專利，相關 14 個配方專利已出，未來還有新專利佈局。
17.Google 提到CX-4945年能活化腫瘤免疫微環境的現象，在臨床及動物試驗也觀察到。生華已在今年完成開發新劑型，補強專利。未來 21 年，要再碰 CX-4945，要跨過生華專利非常困難。
18.在低劑量干擾素存在時，併用CX-4945藥物可活化腫瘤微環境。對癌症免疫治療，PD1 或 CTL4 類藥物需依賴宿主本來腫瘤裡原有的免疫細胞，無法從外部引入。腫瘤免疫微環境不良，免疫細胞難回復。
19.大家正思考如何把腫瘤免疫微環境從冷變熱，不只CX-4945，CX-5461也做到。當CX-4945 跟會促使干擾素釋放的藥物併用時，特別會活化免疫微環境，產生良好的協同效果。
20.Google 的 data 是體外測試，生華科觀察臨床與動物實驗與其結論一致。CX-4945已完成臨床試驗，在Penn State Phase 1除了神經母細胞瘤、也容許收肉瘤，骨肉瘤、橫紋肌肉瘤也納入。低劑量組的病人效果較差，但 800 劑量入組有有趣現象，病人症狀改善，如胃口、精神改善。
21.第七號病人在正子掃描顯示腫瘤邊緣 FDG uptake 存在，中間 liquify，無法 uptake FDG signal，顯現良好治療效果。
22.膽管癌數據是生華科自行執行臨床試驗。臨床試驗標準療法是兩個化療藥 Gem 和 Cis。AZ 的 PDL-1、Durvalumab 與 Keytruda 的對照組數據，Progression-free survival 差不多。生華科的藥物在不同時空背景下試驗，對照組效果相近，暗示可比較。公司的藥物療效在臨床試驗的時間，數字不比 PDL-1 或 PD1 差。
23. AZ 的PDL-1已拿到 CCA 適應症。ITT 和 MITT 是 Phase 1/2，ITT 含低劑量組共 88 人，排除低劑量與身體不適的病人後，與對照組治療效果差異有統計意義，暗示與化療藥物併用，因可誘發低劑量干擾素,確實可產生協同效果(驗證Google發現)。
24.再看CX-4945在皮膚癌的數據，對比簡報上這些第一線和第二線的藥物，它們在當初最關鍵性的試驗中，用於治療laBCC和mBCC時的數據是這樣的。可是CX-4945到了最後一線，單獨使用這個藥物，依然還有一個可接受的臨床試驗結果。（疾病控制率分別是６５％在ｌａＢＣＣ、８０％在ｍＢＣＣ）
25.當初皮膚癌因為收案的時候遇到 COVID，所以收案人數不多，只能提前結束試驗，因此目前只看到趨勢。搭配生華科動物試驗看到的藥物結果，CX-4945 與會誘發低劑量干擾素的藥物並用時，會有很好的效果。
26. CX-4945單獨使用時，在某些特別依賴特定 pathway，比如說依賴 Sony Hedgehog Pathway的單獨使用中，依然有不錯的結果。可是最重要的是，這個藥物是口服，而且安全性非常好。原來病人受不了的是吐跟拉，而新劑型已經解決了這個問題。
ＣＸ—５４６１
27.很多的癌基因在 promoter 區段都有 G4 Structure，等於說 G4 在啟動腫瘤基因上是一個非常重要的角色。生華科是少數能讓這些癌基因前面的 G-4 通通被抑制，不會啟動接下來癌細胞活化。這些已知有 G-4 的基因包括 KRAS、MYC、BCL-2、BCL-6、VEGF 等等。而 G-4 是一個很難成藥的靶點，因為成藥之後常常會因為毒性導致它的穩定性窗口很低。
28.這個藥物非常獨特，沒有出現骨髓毒性，因此它的藥物特性非常特別。它在腫瘤中展現出非常獨特的特性。
29.G4 這個靶點一樣是很困難成藥，生華科挑戰的是兩個極度困難成藥的機制。那導致就是說，雖然學界對於這個靶點很有興趣，可是能夠進來進行所謂藥物開發的不容易，常常因為毒性走不下去。
30.其實 CX-5461 除了 G4 之外，阻斷 Pol I 活性與核仁轉錄 ，活化 p53 依賴與非依賴之 DNA 損傷反應路徑，導致細胞週期停滯與癌細胞選擇性死亡。
31.因為干擾 G4 的結構，所以 transcription error 的機會增加，當腫瘤死掉之後會產生釋放更多的新抗原，因此導致它在目前進行中的臨床試驗中，看到非常驚人的治療效果。
32.已經完成的試驗，第一個是在 PMCC 做的血液腫瘤試驗。當時收的病人主要是血液腫瘤：DLBCL、Hodgkin lymphoma 跟 multiple myeloma。另外一個 CCTG study 也已經完成，主要以乳癌為主，也包括少數其他實體腫瘤的臨床試驗。
33.目前正在進行中，在胰臟癌跟卵巢癌都有非常好的結果。要知道這二種癌症都是非常難治療，而且生華科收的病人都是已經經歷過各種核准的新藥與未核准新藥臨床試驗的病人，才進到生華科這個臨床試驗裡面。自己單獨使用這個藥物，並且依然有這樣的正面的結果。
34.生華科有四個可評估療效的胰臟癌病人，其中 P2 這位病人已經活到第 28 個月。有一個腫瘤假進展，兩個卵巢癌確立的 PR，一個癌腫瘤假性進展，還有一個病人也快達到 PR。
35.ＮＣＩ贊助的第一個試驗要測試這個藥物在實體腫瘤的藥動與藥效學，並同時觀察有 HRD 與沒有 HRD 病人對藥物療效是否不同。
因為在 CCTG 的 study 裡提出一個假說，認為這個藥物需要 HRD。由於資源有限，無法同時進行那麼多試驗，我們期待透過ＮＣＩ贊助的第一個試驗驗證。而第二個ＮＣＩ贊助的試驗，MYC 是一個非常困難成藥的靶點，MYC 基因突變基因突變B細胞淋巴瘤是超級惡性，不管骨髓治療、化療或標靶都容易復發。
36.NIH 覺得從科學上非常合理，因為從動物試驗看到，我們單獨使用這個藥物在MYC 基因突變基因突變B細胞淋巴瘤上非常有機會。目前這兩個試驗都已核准，前者已收三個病人。ＮＣＩ贊助的第三個試驗是Regeneron 跟 Sanofi 提供ＰＤ１合併使用的這個實驗也已被 IND 核准，正準備啟動。
37. ＮＣＩ贊助的第四個試驗即將與ＡＤＣ併用。傳統上乳癌遇到 HER2 低表現的都沒有什麼效果，所以 NIH 覺得生華科這個藥適合與 in HER2 併用。因為 in HER2 需要 HER2 高表現，相信併用上去有機會讓 HER2 低表現、in HER2 無效的病人增加效果。
38.營運計畫
1)CX-5461與免疫檢查點藥物的併用試驗，挑了一個 PD-1 profile 更好的藥物，若有好消息會再公告。
2)與 NIH 合作，希望互相學習，生華科也分享了在 5461 上看到的獨特現象，NIH對藥物抱持非常高的期待。
3)CX-5461未來用途與專利延壽策略不便在此細談，已佈好完整專利網以保護生命週期。
4) CX-4945專利佈局已近完成，劑型改良良好，未來可在癌症與非癌症適應症同步開發。目前正尋找合作夥伴與準備內部資料，用於下一階段臨床與適應症申請。
39.CX-4945在被核准小兒腦瘤臨床時，FDA 提醒罕見疾病臨床開發時間長，若醫師與病人願意嘗試，可提供恩慈臨床與 EAP的方式。EAP 在部分國家可取回部分現金，因此生華科也開始佈局恩慈與 EAP，同時展開RWD的收集。由於罕見疾病多為 Single Arm Study，需要 Real World Data 或 Historical Control 對照。
40.會嘗試帶入新創公司進行 incubation，或結合解決生物指標挑選的合作方案。由於兩個藥物都是全新作用機轉，有些生物標記要我們自己開發，已針對這兩個藥物開發出專用生物標記，用於未來臨床試驗中預測療效。若成功，生物標記可作為伴隨式診斷申請專利。正嘗試將精準醫療概念引入，與潛在合作夥伴洽談，把精準醫療與 AI 預測導入藥物開發流程，讓我們的藥物能更精準地找到最可能受惠的次族群，提高臨床成功率。
※Q&A
41.膽管癌的臨床二期試驗結果，CX-4945 應該不是跟免疫檢查點抑制劑並用吧？這個就是CX-4945 加上 Gemcitabine 跟 Cisplatin 而已？
Gemcitabine 跟 Cisplatin會引發低劑量的干擾素。但是我們這個實驗組沒有 combine Anti-PD-1 或 Anti-PDL-1。動物實驗告訴我們，CX-4945與PD-1 的結合機制不對。公司要強調的是，將來要跟會誘發低劑量干擾素的藥物並用，這裡面包括化療藥物。動物實驗顯示，跟其它免疫檢查點藥物是可以的。
42.CX-4945 會把冷的癌細胞變熱的癌細胞，看起來跟可以提升免疫系統去殺癌細胞的癌症免疫療法有關。是不是後面可以直接拿 CX-4945併用 PD-1 看能不能提升療效？
PD-1 的治療效果沒有很一致地與干擾素濃度相關。要跟會誘發低劑量干擾素的藥物並用才有關。至於該用什麼免疫檢查點，目前不方便透露。不是 PD-1，也不是 PD-L１。以我們對.CX-4945機制的了解，這樣的併用不是那麼理想。
43.如果以這個數據來看，有大廠會買單這個數據，因為過去的實驗 PFS 數據也不錯
這是為什麼我們找了新的 BD 的人，現在ＢＤ 活動真的很多。
44.之後 CX-4945 現在還會再進行哪些適應症的臨床開發嗎？還是現在比較專注在 BD 這一塊？
還是有一些癌症跟非癌症的方向。剛才提到，這些藥物原本的副作用導致它只能限縮在癌症的適應症。因為其他非癌症的適應症，像病毒感染、自體免疫、甚至 NASH，Medulloblastoma 告訴我們這個藥物可以進入腦部，但 BBB 穿透力還不夠。這些都是未來治療其他適應症的機會。生華科已經改善了它的不良反應，所以非癌症的部分，也在接觸一些夥伴，甚至跟一些 NGO 合作，開發非癌症的適應症。動物實驗顯示，這個藥物潛在的可能性也能用於一些神經退化性疾病，如果 BBB 穿透力再好一點的話。至於癌症適應症，也在持續進行。反正這個藥物的安全性改善後，未來不論是癌症或非癌症都可以嘗試。
45.CX-5461 有跟 NIH ＮｅｘＴ 合作一些臨床試驗的開發，那未來如果合作的臨床二期有進展，甚至有進一步達成授權協議的話，會需要分給 NIH 什麼樣的分潤機制？
目前合約上若開發成功，要拿來註冊藥證，的確是要付錢給NIH，可是不像傳統生意分潤的概念。大概就是給NIH執行的這些成本價，因為這些經費也是美國納稅人的錢。如果真的成功了，成本價所執行的費用其實是非常低的。NIH是以比如說一個病人多少美金這樣買數據回去。而他們最重要的目的是希望能夠加速藥物開發的速度。所以的確這個機制是會要分一些錢給NIH，可是不是傳統那種授權要被拿走一大塊的那種概念。
46.國際大藥廠對於「first in class」的定義？
以嬌生公司為例，如果遇到那種前面已經有靶點做到二三期的，他不要。所以也就是說連臨床開發上都不要看到有競爭的產品。這就是競爭能不能搶到第一名的優勢。比方 Keytruda的特性不是 PD-1 裡面最好的，可是他壟斷了整個市場。因為他是第一個。那個品牌的形象建立在所有醫生跟病人的心中。就算未來有更好的 PD-1，也不見得打得過他。這在以前藥物競爭的生命週期裡，是一個很典型的現象。可是如果你是一個後發者，想要在市場上搶得一定的份量，如果不是 first in the class，最好是 best in the class。
47. CX-5461跟CX-4945，是各有一個競爭產品嗎？現在有在臨床開發的？
QN-302大概猜測大家死掉的機會很大，因為這家公司已經被借殼上市了。那我們最後一次聽到他的數據是，他們活得最久的胰臟癌病人只有超過三個月。可是我們活得最久的病人是活到 28 個月。而且他們的藥有沒有毒性，他們都不肯講。CK2 有一個 CK2α 的，他剛進臨床，進度比我們慢。他的所有數據我們完全不了解，無法給意見。不過我們是走在前面，這兩個靶點都是全世界最快的。
48.可以說明一下，那個CX-5461跟CX-4945現在如果說專利要延期的話，大概可以保護到什麼時候？
原來的CX-4945產生的腸胃道副作用被消滅掉了，從狗的數據來看，因為狗是對腸胃道副作用最敏感的物種，我們用到一天 4000 的劑量，可以看到原來的CX-4945動物在一週之後，體重會掉接近 10%。可是用到這麼高劑量的新劑型CX-4945，動物體重沒有什麼改變。它的 PK 從 biphasic 變成很漂亮、很典型的 PK 曲線，也就是吸收變穩定了、副作用不見了。相信CX-4945未來根據動物的藥理作用，可以用於紅斑性狼瘡、自體免疫疾病、潰瘍性大腸炎、甚至過敏氣喘與異位性皮膚炎。現在看到CX-4945的機會，在新的適應症以及加上新劑型，再加上未來第二代CX-4945，專利應該可以到 2046 年。 因為今年是暫時簽出去一年，也就是 PCT 明年2026才算第一年，所以 2026 再往後數 20 年。未來 20 年你要不踩到生華科的專利很難。
49.到 2046 年這個專利是指新劑型的專利嗎？
加上有一些不能講的部分，反正就是前藥的等等。總之佈了一個很大的專利網。
50.像這種優化劑型與前藥，那臨床一期要重做嗎？還是可以沿用之前的那一些臨床結果？
針對不同的這些前藥與劑型，要做 bridge。新舊劑型之間的 bridge PK 剛完成，所以會取得一個參數，知道新舊劑型轉換時要用多少的參數去換算劑量。因為人體內的濃度依然是 CX-4945，只是改變了它的 PK，所以毒理可以不用。而且新劑型開發只用了六個月。
51.Google 跟耶魯大學團隊最新 AI 模型的研究成果，裡面點名到 4945 可能成為翻轉癌症免疫治療的新契機。那公司之前跟 Google 是否有合作案在進行？如果沒有，未來是否有規劃共同開發合作，或後續有什麼樣的行動策略？
Google 這個新聞對生華最大的意義，就是其實看到，也懷疑到這個現象。只是不同的方法都指向同一個方向，說這個方向是對的。我們能夠幫 Google 去 train 系統，而他們已經預測到這邊。他們缺的就是臨床上是否可行這一塊，那我們會想辦法去證實這件事。未來跟 Google 的合作計畫，我們不排除任何可能性。
52.CX-4945 是否有新的臨床資料可以分享，或者規劃新的適應症開發，例如像免疫療法之類的？
有在規劃一個癌症適應症、一個非癌症適應症，不過現在都還太早，還沒有成形，所以不方便講。
